Desde hace años, se ha observado que el microbioma intestinal de las personas con Alzheimer presenta diferencias en comparación con el de individuos sanos. Sin embargo, aún no se ha determinado el significado de estas diferencias: podrían ser una consecuencia de la enfermedad, contribuir a su desarrollo o simplemente coexistir con ella. Es posible que parte del misterio resida, más que en las bacterias intestinales, en las moléculas que estas producen y que circulan por el organismo.
Un equipo de investigadores ha identificado una de estas moléculas. En un estudio publicado en Nature Communications, se descubrió que el propionato de imidazol (ImP), un compuesto generado por ciertas bacterias intestinales, podría ser un vínculo entre el microbioma y el Alzheimer.
Del intestino al cerebro
La hipótesis de los investigadores comienza en el intestino. Algunas bacterias metabolizan un aminoácido llamado histidina, produciendo ImP. Parte de esta molécula puede ingresar al torrente sanguíneo y circular por el cuerpo.
El problema surge en la frontera del cerebro. Los experimentos del estudio indican que el ImP puede debilitar la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro y regula qué sustancias pueden atravesar desde la sangre hacia el tejido cerebral. Una barrera menos efectiva facilitaría la entrada del metabolito al cerebro, donde se ha encontrado que puede interactuar directamente con las neuronas.
En este contexto, emergen dos protagonistas clave del Alzheimer: las proteínas beta-amiloide y tau. En un cerebro afectado por Alzheimer, la beta-amiloide se acumula, formando placas entre las neuronas. Por su parte, tau sufre modificaciones anormales que alteran su función y favorecen la creación de estructuras dañinas dentro de las células. Ambos fenómenos están estrechamente relacionados con el deterioro neuronal y son características biológicas fundamentales de la enfermedad.
Los experimentos sugieren que el ImP podría agravar ambos fenómenos. Los investigadores han encontrado que este metabolito puede favorecer la acumulación de placas de beta-amiloide y aumentar la modificación de tau a través de un proceso conocido como fosforilación.
El modelo propuesto en el estudio se presenta como una cadena: ciertas bacterias intestinales producen ImP, el metabolito ingresa al torrente sanguíneo, deteriora la barrera hematoencefálica y alcanza el cerebro, donde promueve cambios relacionados con beta-amiloide y tau.
No obstante, que una explicación biológica sea lógica no implica que toda esta cadena ocurra realmente en el cuerpo humano. Para verificar la relación, los investigadores buscaron primero evidencias en humanos y luego probaron diferentes partes del mecanismo en ratones y células.
Las pistas en humanos y ratones
Los científicos analizaron el ImP en la sangre de 1,196 adultos cognitivamente sanos, con una edad media de 61.2 años. Aquellos con niveles más altos del metabolito obtuvieron, en promedio, peores resultados en pruebas cognitivas. También mostraron niveles elevados de pTau-217, una forma modificada de la proteína tau utilizada como biomarcador del Alzheimer, así como de NfL, una proteína que se libera en mayor cantidad cuando las neuronas sufren daño. Ambas pueden medirse en la sangre y ofrecen indicios de cambios en el cerebro incluso antes de que aparezcan síntomas evidentes.
Los investigadores también contaron con pruebas cognitivas y mediciones de biomarcadores realizadas a lo largo del tiempo. Al comparar a las personas con los niveles más altos y más bajos de ImP, se encontró que el primer grupo mostraba un deterioro cognitivo más acelerado con el tiempo.