Uno de los principales retos en la lucha contra el cáncer va más allá de eliminar las células tumorales; se trata de capacitar al sistema inmunológico para que reconozca y ataque a estas células malignas. En muchos casos, el entorno tumoral crea condiciones que favorecen el desarrollo y la proliferación del cáncer, lo que complica aún más el proceso. A raíz de esta problemática, un equipo de científicos de la Universidad de Adelaida en Australia ha diseñado nanopartículas inteligentes que intervienen en este entorno, transformando ciertas células inmunitarias en aliadas de la respuesta antitumoral.
El papel de los macrófagos en el cáncer
El reciente estudio, publicado en la revista Science Advances, se centra en los macrófagos asociados a tumores, un tipo de célula del sistema inmunitario que puede tener un comportamiento contradictorio. Aunque su función habitual es proteger al organismo, en algunos tumores pueden adoptar un rol inmunosupresor, creando un ambiente que obstaculiza la acción de los linfocitos T, las principales células encargadas de combatir el cáncer. «Uno de los mayores desafíos en la inmunoterapia es que, aunque el sistema inmunológico puede atacar un tumor, el microambiente tumoral puede inhibir la función de estas células inmunitarias», explicó Chunxia Zhao, la investigadora principal del estudio.
“Nuestro enfoque busca modificar este microambiente desde el interior del tumor. Al enfocarnos en los macrófagos asociados al tumor, podemos administrar el tratamiento de manera precisa y estimular a las células T del sistema inmunitario para que penetren en el tumor y se activen”, añadió Zhao.
Funcionamiento de las nanopartículas
La estrategia de los investigadores se basa en nanopartículas lipídicas, estructuras diminutas que transportan moléculas hacia el interior de las células. Estas nanopartículas contienen dos elementos: una molécula denominada resiquimod, que activa ciertas vías del sistema inmunitario, y ARN mensajero (ARNm) que proporciona instrucciones para la producción de CXCL9, una quimiocina que actúa como señal de reclutamiento para los linfocitos T citotóxicos o CD8+, especializados en eliminar células anormales.
Uno de los aspectos más relevantes de este sistema es su mecanismo de puntería. Las nanopartículas están recubiertas con anticuerpos que se dirigen a TREM2, una proteína presente en los macrófagos inmunosupresores asociados al tumor. El objetivo es que el tratamiento se dirija preferentemente a estas células, minimizando su acción sobre las células cancerosas. Los ensayos en laboratorio revelaron que esta estrategia mejoraba la entrega del ARNm a los macrófagos inmunosupresores y limitaba su acceso a las células tumorales.
Resultados prometedores en modelos animales
Una vez dentro de los macrófagos, el tratamiento busca lograr un efecto dual. Por un lado, el resiquimod reprograma estas células, disminuyendo su comportamiento inmunosupresor. Por otro lado, el ARNm les permite producir CXCL9, la señal química que facilita la llegada de linfocitos T al tumor. Los resultados in vitro indicaron que las nanopartículas dirigidas a TREM2 generaron la mayor cantidad de CXCL9 y redujeron en 2.5 veces la expresión de ARG1, un marcador asociado a la actividad inmunosupresora, mientras que la expresión de NOS2, relacionada con un perfil inflamatorio, aumentó 89.5 veces.
El siguiente paso fue evaluar si este mecanismo funcionaba en un organismo vivo. Los investigadores administraron el tratamiento a ratones con tumores de mama 4T1. Tras tres dosis, se observó una reducción en el crecimiento tumoral y un incremento significativo de CXCL9 en los tumores. En el grupo tratado con nanopartículas dirigidas a TREM2, la concentración de esta quimiocina fue aproximadamente cuatro veces mayor que en el grupo de control. Simultáneamente, el tratamiento redujo un 63.2% la proporción de macrófagos inmunosupresores en los tumores y aumentó la presencia y actividad de los linfocitos T citotóxicos, encargados de atacar las células cancerosas.
Explorando combinaciones terapéuticas
Los investigadores también exploraron una combinación de este tratamiento con dos tipos de inmunoterapia ya establecidos que bloquean puntos de control inmunitario: PD-L1 y CTLA-4. Aunque esta combinación no resultó en una reducción significativa del tamaño tumoral en este modelo, sí provocó cambios importantes en el sistema inmunológico. Se observó un aumento de linfocitos T colaboradores y citotóxicos dentro de los tumores, así como un incremento de células T de memoria central en los ganglios linfáticos que drenan el tumor, lo que sugiere una respuesta inmunitaria más duradera.
En cuanto a la seguridad del tratamiento, los investigadores evaluaron posibles efectos adversos en órganos como el hígado, los pulmones, el bazo y los riñones, encontrando una tolerancia general favorable y sin cambios morfológicos significativos, salvo algunas alteraciones asociadas a la activación del sistema inmunitario. Sin embargo, advierten que es necesario realizar estudios más profundos sobre la inflamación sistémica y la toxicidad a largo plazo antes de considerar ensayos clínicos.
“Este es un importante avance que demuestra que podemos utilizar ARNm y tecnología de nanopartículas para reprogramar el microambiente inmunitario de un tumor», comentó la profesora Zhao. “Aún queda un largo camino por recorrer antes de que este enfoque pueda aplicarse a pacientes, pero estos resultados ofrecen una base alentadora para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.”